全世界最辣的物质：所有辣椒都不及它万分之一
辣椒作为一种调味品，已经是“无辣不欢”人群离不开的食物。但是世界上辣度最高的物质，却令世界最辣的辣椒也相形见绌。这种物质会直接导致痛觉神经末梢失活，却也因此被视作治疗疼痛的希望。
在摩洛哥，有一种非常辣的类仙人掌植物，名为龙骨木。“非常辣”究竟是何种程度的辣？我接下来的几句描述毫不夸张。
如果用斯科维尔辣度表来衡量，这种植物的活性成分树脂毒素(resiniferatoxin,RTX)辣度为160亿单位。这一数值是世界上最辣的辣椒“卡罗来纳死神”(Carolina reaper)辣度的1万倍，是哈瓦那辣椒(habaneros)的4.5万倍。相比之下，墨西哥辣椒(jalapeno)的辣度简直微不足道，仅为树脂毒素辣度的450万分之一。龙骨木（Euphorbia resinifera，又称树脂大戟）是不可食用的，为了安全起见，甚至要避免直视这种植物。
Euphorbia resinifera。
不过，虽然树脂毒素的毒性足以使任何啃食树脂大戟的哺乳动物辣到失去行为能力，它也因此成为了一种颇有前景的止痛药。将RTX注射到疼痛的关节中，它就会破坏发出疼痛信号的神经末梢。也就是说，RTX有望成为代替阿片类药物的新型止痛药。
特异性阻断疼痛
人体中充满了各种各样的感觉神经元。有些倾向于对轻触产生反应，有些会传输与关节位置相关的信号，还有一些只对组织损伤和烧伤等强烈刺激有反应。RTX不会非特异地破坏所有这些神经元的感觉末梢。相反，它只与痛觉神经末梢的主要受体分子TRPV1结合。
在通常情况下，TRPV1受体会对温度的变化作出反应。但它也会对包括辣椒素（辣椒中的活性成分）在内的一类分子产生响应。“这就是为什么，当你用舌头品尝辣椒时，舌头并没有着火却感觉像火烧一样，”加州大学圣地亚哥分校的麻醉学和药理学家托尼·雅克什(Tony Yaksh)对RTX有过研究，他说，“辣椒素只是激活了会感受温度变化的轴突末梢，如果你的舌头真的着火了，TRPV1同样会被激活。”
"涮涮辣"位于中国最辣辣椒前列，其为学名Capsicum frutescens物种的衍生辣椒品种，但辣度还不足龙骨木万分之一。
RTX是辣椒素的一种类似物，只不过它的效力达到了辣椒素的500到1000倍。当RTX与TRPV1结合时，它会导致神经细胞的离子通道处于持续打开状态，将大量的钙离子放进细胞内。这种情况对细胞是有毒性的，会导致痛觉神经末梢失活。
其他种类的感觉神经元并不会受影响，因为RTX对TRPV1具有高度特异性。“这就是选择性：RTX只作用于TRPV1，而TRPV1只存在于特定类型神经元的轴突末梢，这种神经元只传导疼痛信号，”雅克什说，“因此我们可以针对性地消除疼痛感，而不会伤害神经元的其他感觉功能，比如对轻触的反应或行走的能力。”
所以如果要治疗膝关节疼痛，我们可以直接向膝关节组织中注射RTX。当然，在注射前要先麻醉患者，因为注射RTX会带来剧烈的疼痛感。但几个小时后，疼痛感就会消失，患者的膝盖就会对疼痛失去知觉。
有望应用治疗
研究人员已经用狗做了这个实验。“RTX的确非常有效，而且这种疗效的持续时间比我的预期要长得多，从第一次实验结束到再次需要注射的平均时长为5个月，”美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)研究RTX的迈克尔·亚达罗拉(Michael Iadarola)说，“这些接受实验治疗的动物不再一瘸一拐，治疗后都能跑起来了。”其中一只狗的疗效甚至维持了18个月，之后主人才发现狗出现疼痛复发，并再次回来接受了治疗。
这一应用非常有针对性，但对更广泛的疼痛而言效果如何呢？癌症患者就是一个例子，他们在生命的最后时刻都伴随着极度的疼痛。对他们而言，RTX或许也可以作为一种有效的止痛药。事实上，NIH已经开始针对骨癌患者开展RTX治疗实验。
“我们使用和脊髓麻醉相同的技术，”NIH麻醉学家安德鲁·曼尼斯(Andrew Mannes)说，“具体方法不是直接向脊髓注射RTX，而是向脊髓周围的液体注射。”这是因为直接注射RTX会破坏脊髓。所有这些病人在接受治疗时都需要麻醉，当他们醒来后还需要在短时间内服用止痛药。“麻醉和短时间内的止痛药能够让他们接受RTX注射后不那么痛苦，而在接下来的几个小时里，疼痛感会逐渐消失，直到他们再也感受不到疼痛。”
在这一治疗过程中，RTX的工作原理与将其直接注射到某一特定区域（比如膝盖）时是一样的。但因为注射到了中枢神经系统所在的区域，它能在更广泛的身体区域缓解疼痛。“对许多癌症患者来说，我们需要用这种药物消除许多不同区域的疼痛，”亚达罗拉说，“所以我们把RTX注射进了脊髓周围的液体中，这里汇聚了控制身体下半部分的神经。”
疼痛不可或缺
但不要忘了，疼痛感被进化出来正因为它是不可或缺的。如果你正在做一些会导致受伤的事情（比如拿着一杯滚烫的咖啡），它能让你感受到烫而停下来。我们当然想减轻疼痛，但如果止痛效果太好，会不会带来什么负面影响？
首先，对于使用RTX治疗膝关节疼痛的人来说，并不存在这个问题。治疗膝关节疼痛时注射的RTX只针对一个特定的身体区域，所以患者身体的其他部位仍然可以感觉到疼痛。对经历临终关怀的人来说，向中枢神经系统中注射RTX可以带来期待已久的解脱。“我们正在癌症疼痛患者身上试验RTX的疗效，对这些患者而言，以往的任何止痛疗法都无法缓解疼痛，”NIH神经外科医生约翰·海斯说(John Heiss)，“FDA只允许我们对预期寿命不长的癌症患者使用这种新疗法，因为完全失去对疼痛和温度的感知能力会带来负面影响，它们对此表示担忧。”
癌症晚期患者最大的痛苦就是难以忍受的癌痛。
RTX颇有应用前景的关键在于它的特异性。如果说RTX是一种用于止痛的狙击步枪，那相比之下，阿片类药物更像是手榴弹。阿片类药物的目标受体遍布全身，而不是集中在一种特定的感觉神经元表面。“这就是为什么接受阿片类药物注射止痛的患者会有很多副作用，他们会有便秘、镇静的问题，他们还可能会发生呼吸抑制。”曼尼斯说。
用于止痛的阿片类药物必须经常服用，但RTX则不然。“只需给药一次，它就能持续很长一段时间，因为它完全破坏了神经末梢，”曼尼斯说，“更重要的是，它没有附带效果。它不会跟大脑的奖励系统关联，也就不存在成瘾的可能性。”
顺便一提，如果RTX真的变成随处可见的药物，你也不能用它来治疗平时运动后产生的关节痛——这是一剂针对严重病症的猛药。无论如何，相比于非特异的阿片类止痛药物，龙骨木中提取的RTX是一种可以更精准止痛的阿片替代品。
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