新研究：瑞德西韦小鼠实验中有生殖毒性，严重影响精子质量

　　来自深圳妇幼保健院生殖医学中心的一项初步研究显示，瑞德西韦可能对小鼠形成生殖毒性，造成总精子数和活动精子率显著下降，异常精子率增加。

　　4月21日，深圳妇幼保健院生殖医学中心主任李雪梅等在预印本网站biorxiv上传了一篇尚未经同行评议的论文，题为《GS-5734对雄性小鼠生殖毒性的一项初步研究》（A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice）。GS-5734即尚未正式获批上市的瑞德西韦的研发代号。

　　瑞德西韦是吉利德科学公司正在研发的一种新型实验性广谱抗病毒药物。虽在埃博拉临床试验失败，瑞德西韦可以有效抑制呼吸道上皮细胞中SARS病毒和MERS病毒的复制，一度被认为是最有潜力的抗新冠药物之一。

　　4月10日《新英格兰医学杂志》刊登的瑞德西韦53人临床结果显示，总计36人（68%）症状有改善，但有12名（23%）患者出现严重副作用，包括多器官功能障碍综合征、败血性休克、急性肾损伤和高血压。

　　4月24日，瑞德西韦在中国进行的一项临床试验结果遭WHO意外提前披露，并无出现明显改善效果。

　　该实验方案设计，实验组患者入组第 1 天给予瑞德西韦 200 毫克负荷剂量，之后每天静脉注射 100 毫克，持续治疗 9 天。

　　该论文作者团队认为，瑞德西韦是一种核苷酸类似物前药，能够竞争地结合并抑制依赖RNA的RNA合成酶（RdRp）。不过，核苷酸类似物可能对配子产生、胚胎发育和性腺功能具有潜在毒性。例如，嘌呤类化合物就与激素分泌、勃起、精子运动和获能相关。

　　因此，他们参考现有文献合成了GS-5734，通过氢谱核磁共振和质谱仪检验过结构和纯度后进行生殖毒性试验。

　　研究人员将28只成年雄性C57小鼠随机分为4组（每组7只），以1组为对照组，1、2、3、4组分别每日每只腹腔注射0、10、50、150μg的GS-5734，持续10天。小鼠体重在22克上下，以体重换算，50ug的中剂量组比较接近人类用量。

　　最后一次注射后第7天，对小鼠用二氧化碳吸入的方式处死，取左附睾尾切片获得精子样本。

　　制备成精子悬液后，研究人员进行染色后，以400倍放大检测每只小鼠的200多个精子，观察精子形态和精子活力。

　　各组小鼠总精子数、活动精子率和正常精子率

　　右侧睾丸和附睾则予以手术摘取，除去脂肪，切片染色后在显微镜下拍摄睾丸生精上皮结构和储存在附睾中的精子变化。

　　结果显示，经GS-5734处理后，小鼠的总精子数和活动精子率呈下降趋势，异常精子率呈上升趋势。与对照组相比，GS-5734日剂量150μg的小鼠精子浓度和运动能力显著降低，异常精子率显著升高；日剂量50μg的小鼠精子运动能力显著降低，异常精子率升高。

　　A对照组的正常精子 B-H为药物组出现的异常精子，包括无头、小头、头部畸形、体部畸形、尾部畸形、整体畸形

　　睾丸和附睾组织HE染色经GS-5734处理后，小鼠的总精子数和活动精子率呈下降趋势，异常精子率呈上升趋势显示，随着GS-5734剂量的增加，小鼠精子发生明显恶化。10 μg/只小鼠组的睾丸功能未出现明显变化；50 μg/只小鼠组出现轻微变化，生精管内有许多晚期精细胞和精子，排序紊乱，腔内有脱落的生精细胞；150μg/只小鼠组出现明显变化，晚期精细胞和精子大量减少甚至消失，早期精细胞减少或消失，睾丸组织和细胞结构的纤维化消失。

　　实验组小鼠睾丸染色切片。A为10 μg组、B为50 μg组、CD为150μg组

　　作者团队因此得出结论，高剂量GS-5734可引起小鼠睾丸毒性，导致精子参数下降。进一步研究GS-5734的生殖毒性是必要的。

　　在比较接近人类常规使用浓度的中剂量实验组中，小鼠也出现了睾丸生精功能轻微改变、精子活力显著下降，异常精子率提高。这暗示着，患者在接受治疗后可能需要一段时间来恢复生精功能，确保生殖安全。